22 دسامبر 2022 - برای درمان بیماران مبتلا به دیابت به بهترین شکل ممکن، شناخت مکانیسم بیماری ضروری است. MODY نوع 3(MODY3) ، یک نوع ارثی تک ژنی دیابت است که به دلیل نقص ژنتیکی در ژن HNF1A ایجاد می شود و نتیجه ی آن نارسایی پیشرونده ی سلول های بتا (β) است که منجر به شروع بیماری با قند خون بالا می شود، که هایپرگلایسمی نیز نامیده می شود.

چرا جهش درHNF1A ، منجر به دیابت MODY3 می شود؟

یک تیم تحقیقاتی به رهبری Henrik Semb، مدیر موسسه تحقیقات سلول های بنیادی ترجمه ای در مرکز دیابت هلمهولتز مونیخ، این سوال را بررسی کرده و توانستند مکانیسم بیماری زایی جدیدی را برای شروع دیابت در MODY3 شناسایی کنند. نتایج این تحقیقات اکنون در مجله Cell Stem Cell منتشر شده است.

از نظر پزشکی، دیابت انواع مختلفی دارد. دیابت جوانان با شروع در بلوغ(MODY) ، یک نوع دیابت تک ژنتیکی نادر (ناشی از وراثت یک جهش ژنی) است که 1 تا 2 درصد از موارد دیابت را تشکیل می دهد. MODY3، شایع ترین شکل دیابت تک ژنیک در جمعیت قفقازی (سفید پوست) است و به دلیل جهش در فاکتور رونویسی HNF1A ایجاد می شود. در این بیماری، به دلیل اختلال در ترشح انسولین از سلول های بتا، بیماران به تدریج دچار هایپرگلایسمی یا افزایش قند خون می شوند. با این حال، پاتوژنز آن، یا همان چگونگی ایجاد بیماری، هنوز ناشناخته است.

دکتر هنریک سمب و تیمش، از سلول های بنیادی مشتق شده از این بیماران، برای بررسی اینکه چرا جهش در HNF1A به تدریج منجر به MODY3 می شود، استفاده کردند. دانشمندان مکانیسم بیماریزای جدیدی را برای شروع دیابت در MODY3 شناسایی کردند. جهش MODY3 مورد مطالعه، باعث ترشح بیش از حد انسولین از سلول های بتا شد. یک یافته کلیدی، که می تواند به جلوگیری از دیابتی شدن ناقلین این جهش کمک کند.

دپلاریزاسیون غشایی کارآمدتر در سلولهای بتا در MODY3

فنوتیپ بیمارانMODY3 ، بسیار ناهمگن است که در میان بسیاری از موارد، می توان به سن بسیار متغیر در شروع بیماری اشاره کرد که منعکس کننده ی همین ناهمگنی است. علی ‌رغم تلاش‌های فراوان برای درک مکانیسم زمینه‌ ای بیماری MODY3، عوامل تعیین‌کننده شروع بیماری به خوبی شناخته نشده‌اند. درک بهتر از عواملی که باعث ایجاد دیابت در بیماران MODY3 می شود، راه را برای درمان های هدفمندی که این بیماری را به تاخیر می اندازد یا حتی از آن پیشگیری می کند، باز می کند.

با استفاده از سلول های بنیادی پرتوان القایی خاص بیمار(iPSCs)، نویسندگان اول این مقالهFlorian Hermann  و Maya Kjærgaard و همچنین همکارانشان، حساسیت ترشح انسولین را به سولفونیل اوره به عنوان عامل دپلاریز کننده ی غشاء، پدیده ای که معمولا در بیماران MODY3 مشاهده می شود، مجددا بررسی کردند. به طور غیرمنتظره، سلول های HNF1A+/R272C β گرفته شده از بیمارانMODY3 ، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم پس از پیوند به بدن موش ها، مقادیر بیش از حدی انسولین ترشح می کردند. محققان همچنین یک روند افزایش وزن هنگام تولد را در حاملان جهش HNF1A انسانی در مقایسه با خواهران و برادران سالم آنها شناسایی کردند. کاهش بیان کانال های پتاسیم، به ویژه کانال KATP، در سلول های بتا  MODY3، سیگنالینگ کلسیم را افزایش داد. محققان با هدف قرار دادن فارماکولوژیک کانال‌های پتاسیم حساس به ATP یا کانال‌های کلسیم فعال شده با ولتاژ پایین، ترشح بیش از حد انسولین را متوقف کردند، این نشان می دهد که دپلاریزاسیون کارآمدتر غشاء زمینه ‌ساز ترشح بیش از حد انسولین در سلول‌های بتایMODY3 ، است.

بینش حیاتی برای جلوگیری یا به تاخیر انداختن ابتلا به دیابت

این مطالعه اهمیتiPSC های خاص بیمار را به عنوان بستری برای مطالعه مکانیسم های اولیه بیماری که راه را برای پزشکی شخصی هموار می کند، برجسته کرد. نتایج این تحقیق، بر اهمیت شناسایی زودهنگام هایپرانسولینمی در حاملان جهش HNF1A تاکید می کند. هایپرانسولینمی، وضعیتی است که در آن غلظت انسولین در خون بطور غیرطبیعی افزایش می یابد که منجر به کاهش سطح قند خون می شود و چنانچه سطح قند خون خیلی افت کند، ممکن است تهدید کننده زندگی فرد باشد.

با این دانش، گروه دکتر Henrik Semb راه را برای تحقیقات بیشتر هموار کردند تا در گام های بعدی تاثیر درمان های پیشگیرانه از هایپرانسولینمی - مانند رژیم های غذایی یا داروها - در نوزادان حامل جهشHNF1A ، را در به تاخیر انداختن یا حتی جلوگیری از شروع دیابت MODY3 در آینده بررسی کنند.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20221222/Researchers-identify-a-new-pathogenic-mechanism-for-diabetes-onset-in-MODY3.aspx